مروری تاریخی: تاریخ مختصر و گذشته نگر ازهفت گیرنده ی عبور کننده از غشاء

شما اینجا هستید:

 

این متن شرح خلاصه ای از مقاله :

Historical review: A brief history and personal retrospective of seven-transmembrane receptors

است. در این مقاله مروری تاریخی بر تحولات و اکتشافاتی که در طول سالیان ۱۹۷۰ تا ۱۹۸۰ در خصوص هفت گیرنده که توانایی عبور از غشا را دارند، صورت می گیرد.

هفت عبور کننده از غشا یا ۷TM که با عنوان G-protein و GPCRs شناخته می شوند . این هفت گیرنده به دلیل تاثیر آنها در علم داروسازی و زیست شناسی در طول این سالیان مورد توجه محققان قرار گرفته است.

۱

این پژوهش ها به بحث در مورد اتصال بیولوژیکی مولکول های فعال به سایت های خاص در سلول ها می پردازند. که توسط Ehrlich، Langley و یکی از شاگردان او Dale صورت گرفته است. در قرن نوزدهم بر اساس فیزیولوژیک کلاسیک و دارویی همچنین غدد بزاقی تحت فکی و ترکیبات گیرنده آدرنوسپتور و یا استیل کولین این گیرنده ها مطرح شدند.

از سال ۱۹۲۰ تا سال ۱۹۷۰ دانشمندان با توسل به مفاهیم لانگلی به توسعه این نظریه پرداخته و در ضمینه میل و اثر بخشی مواد مخدر در افراد به رویکردهای جدیدی دست یافتند.

۲

سال ۱۹۶۰ تا ۱۹۷۰ به دلیل پیوستن بیوشیمی و داروشناسی دانشمندانی از جمله ساترلند، کربس و دیگران توجه خود را به مطالعه اساس مولکولی در هورمون ها و داروها معطوف ساختند. در این زمان علم شاهد کشف جدیدی توسط ساترلند در خصوص گیرنده ها و آنزیم سیکلاز بود. دقیقا در سال ۱۹۷۱ نوکلئوتید گوانین به عنوان پروتئینی نظارتی و مبدل گیرنده های هورمونی توسط رادبل مطرح گردید. این اکتشافات زنجیره ای از وقایع مولکولی از خارج به داخل سلول را به تصویر کشید.

اما همچنان با توجه به تمامی این پیشرفت ها و کارهای فیزیولوژیکی و بیوشیمیایی هنوز این گیرنده ها محل بحث باقی مانده اند، هنوز داروهای عصبی که مانند ترنسمیترها ی عصبی عمل می کنند در سطح گیرنده ها در هاله ای از ابهام به سر می برند.

۳

در ادامه مقاله با بیانیه ای که توسط داروشناس برجسته آن زمان Ahlquist به بیان دیدگاه های مبهم موجود آن زمان می پردازد، بحث در خصوص گیرنده های کولین، آدرنوسپتور، استیل کولین و .... و با مباحث ارگان های الکتیرکی مانند ماهی ها و با نشان داد مدل سازی و شبیه سازی های صورت گرفته هر کدام از این گیرنده ها و دستیابی به نحوه عملکرد و استدلال ها و دلایلی که دانشمندان را به دستیابی به عملکرد آنها رهنمون ساخته است را به تصویر می کشد. از تاثیر رادیولوژی و بررسی های دینامیکی و توسعه رویکردهای مطالعاتی تا کشف فضاهای جدید مانند فرآیند های حساسیت زدایی و ... در این مقاله در اختیار خواننده قرار می گیرد.

۴

در ادامه پس از بررسی بازسازی و تصفیه در گیرنده ها به مبحث شبیه سازی گیرند ه ها پرداخته و مسئله ساخت کتابخانه ژنومی توسط برایان کوبیلکا و اکتشافات غیره منتظره مطرح کرده و دلایل ورود این مباحث را به جهش زایی گیرنده ها را بیان می کند. و با شرح و بسط Arrestins و G-protein و GRKs مکانیسمی از ۷TM را معرفی می کند. و در پایان مقاله چشم انداز ها و فرصت های موجود را مطرح کرده و می نویسد :

اکتشافها، نوآوریها از ۳۰ سال گذشته در خصوص گیرنده ها مفاهیم انتزاعی فیزیولوژیکی را به نهادهای فیزیکوشیمیایی تبدیل کرده است. آنها فراگیر، جهانی و اصولی مربوط به ساختار ، عملکرد و مقررات خود را نشان می دهند. امروز، بسیاری از موضوعات داغ در زمینه بیولوژی مربوط به گیرنده های ۷TM است ، با این رویکرد که به احتمال زیاد منجر به درمانی جدید خواهد شد. اما از دیدگاهی دیگر موارد زیر را می توان بر شمرد:

۱- تلاش برای تعیین ساختار سه بعدی متبلورگیرنده ها و مرتبط با پروتئین های علامت دهی ( این مبحث یعنی طراحی مولکولی باعث دستیابی به عوامل درمانی جدید با توجه به گیرنده های انسانی شده است )

۲- بررسی انسان ها و میمونها و جانوران شبیه به انسان که هنوز اهمیت فیزیولوژی در این مبحث نامعلوم است.

۳- عملکرد جذاب ده ها گیرنده در توالی ژنوم انسان که جزوه حوزه های جذاب در اهداف دارویی جدید است.

۴- کشف مکانیسم های سیگنالینگ جدید: به عنوان مثال، B-arrestins ها به عنوان مبدل سیگنال یا سایر پروتئین های سیگنالینگ که در تعامل مستقیم با گیرنده ها هستند. از تحقیق در خصوص پروتئین های G به عنوان نشان دهنده یک مکانیسم سیگنالینگ گیرنده ۷TM جهت توسعه داروهایی که خاص به عنوان یک مسیر تازه کشف شده، به همراه اقدامات درمانی جدید بالقوه.

۵- پلی مورفیسم در گیرنده های ۷TM که با پیامدهای بالینی و درمانی مهم توضیح داده می شود. پلی مورفیسم می تواند خطر و یا دوره بیماری را تغییر داده و تعیین پاسخ درمانی به داروهای خاص را دستخوش تغییرات بنیادی نماید . مانند هدف گیری گیرنده های ۷TM توسط مواد مخدر.

این تحقیقات در چند دهه گذشته به عنوان هیجان انگیزترین و شگفت انگیزترین مورد در این زمینه ها است ، به نظر می رسد به احتمال زیاد در سال های آینده یافته های جالبتر و غیر منتظره تری در این خصوص نمایان گردد .